从离开胸腺到成为T细胞,T细胞有多重要?

T细胞也不是永动的,事实上,T细胞也有累了的时候,而累了的T细胞,则有可能会死亡,使宿主更容易感染病原体。

文|陈根

免疫系统是每个人的身体内部一支隶属于个人的专属军队,不同的免疫细胞则时时刻刻为保卫我们人体的健康冲锋陷阵。在众多免疫细胞中,T细胞是不可缺少的一员大将,时刻准备着应对从病毒到肿瘤的各种威胁。

当然,T细胞也不是永动的,事实上,T细胞也有累了的时候。近日,一项发表于《科学》杂志的新研究指出,如果没有得到休息和维护,T细胞可能会死亡,从而使宿主更容易感染病原体。这像极了我们几千年来“饮食有节,起居有常”有益健康的经典理论。或许,让T细胞也好好休息比我们想象中的更加重要。

离开胸腺的T细胞

T细胞是机体抗感染、抗肿瘤的主力军,同时也参与自身免疫性疾病。具体来看,T细胞具有多种生物学功能,如直接杀伤靶细胞,辅助或抑制B细胞产生抗体,对特异性抗原和促有丝分裂原的应答反应以及产生细胞因子等。可以说,T细胞是身体中抵御疾病感染、肿瘤形成的英勇战士。

不过,不同于其他免疫细胞,T细胞需要在胸腺中进行发育。T细胞发育始于造血干细胞(来源于胎儿骨髓和肝脏),T细胞的祖细胞达到胸腺,而胸腺属于初级淋巴组织,可以分泌数种激素增进 T 细胞的分化及增殖。T细胞也就在胸腺中完成了复杂的发育过程。

其中,由骨髓生成的淋巴干细胞是将来 B 细胞及 T 细胞的前身,这种干细胞经由激素的作用会进入胸腺并在此分化为成熟的T细胞。在胸腺大量增殖成熟的 T 细胞并不是每一个都可以离开胸腺,在胸腺历经一番淘汰选择后,仅有极少数的 T 细胞能离开胸腺进入二级淋巴组织。

以小鼠为例,小鼠每天能够产生亿万兆的 T 细胞产生,但只有百万个可以离开胸腺。而能够离开胸腺的 T 细胞必须具备能有辨识自身细胞与外来异物的能力,不具有这些能力的细胞不仅不能离开胸腺还会走向凋亡,这个过程称就是T细胞的正选择。另外,T细胞还必须不能对自身细胞产生攻击性,否则T细胞同样将走向凋亡,这种选择则是副选择。

完全通过这两项选择的T细胞才有资格离开胸腺进到二级淋巴组织成为等待与抗原结合的初始T细胞。一个成年人的体内有大约3000亿个T细胞,这一数量已经充分显示了T细胞的重要性。

通过正选择和复选择的T细胞可经淋巴和血液系统循环至外周淋巴器官,比如如脾脏、淋巴结、扁桃体等中发挥作用。因此,外周淋巴器官便是这些T细胞进行实战的阵地。T细胞借助淋巴和血液循环系统游走于免疫器官和各个组织,实时监控外来的入侵者,维护机体的健康。     

大多数成熟的T细胞会在细胞表面表达CD4或CD8受体蛋白,因此可被分为CD4+T细胞和CD8+T细胞两个主要的T细胞亚群。初始T细胞在巡视过程中一旦发现并识别外来抗原,便会激活、增殖、分化,行使防御功能。

初始T细胞受到抗原刺激而活化,根据活跃状态,T细胞可分为效应性T细胞和记忆性T细胞,其中记忆性T细胞具有长效免疫记忆特征,保持着和初始T细胞类似的静息状态,可以在再次遇到敌人的时候快速而强烈地响应。

效应T细胞又被分为辅助性T细胞、杀伤性T细胞以及调节性T细胞。辅助性T细胞和杀伤性T细胞也是对人体最为重要的T细胞。

辅助性T细胞几乎参与所有的适应性免疫反应,在免疫系统的队伍中充当着四分卫的角色。辅助性T细胞通过分泌对其他免疫系统细胞有强大作用的化学信使(细胞因子),比如白细胞介素2(IL-2)和干扰素γ(IFN-γ)等,指挥着免疫应答的过程。辅助性T细胞不仅帮助激活B细胞使其分泌抗体、激活巨噬细胞来消灭摄入的微生物,还能够帮助激活细胞毒性T细胞来杀死被感染的靶细胞。

杀伤性T细胞是可以摧毁被病毒感染的细胞的强有力武器,通过识别并杀死那些被病毒感染的细胞,杀伤性T细胞解决了“隐藏的病毒”,能够识别机体被病毒感染的细胞或者癌细胞的杀伤性T细胞,也是机体抗病毒和抗肿瘤免疫的重要防线。因为当病毒感染的细胞死亡时,细胞内的病毒或癌细胞也会随之消亡。

调节性T细胞是免疫系统中一类具有显著免疫抑制和调节作用的T细胞亚群。调节性T细胞能够主动抑制免疫系统的过度活化,对维持免疫稳态和预防病理性自我反应至关重要。

从胸腺发源,历经两次选择的每一个T细胞都对人体具有重要意义,正是因为T细胞的保卫,人体的免疫系统才能够给予我们足够的保护。

T细胞也有累了的时候

当然,T细胞也不是永动的。没有得到休息的T细胞,带来的就是免疫系统的虚弱,而免疫系统虚弱的结果,就是给了病毒可趁之机。

实际上,在检测到病原体之前,T细胞一直处于静止状态。T细胞也并不能直接识别病原微生物或者病毒,T细胞介导的免疫应答反应始于抗原递呈细胞对初始T细胞的激活——抗原递呈细胞在感染部位摄取抗原而被激活,活化后的抗原递呈细胞会迁移至淋巴组织处,同时对所摄取的抗原进行加工并将其展示在细胞表面,便于初始T细胞的识别。初始T细胞通过识别抗原递呈细胞特异性表面分子完成对抗原的识别,这也是免疫应答的感应阶段。

在识别抗原的同时,抗原递呈细胞会通过其表面分子与T细胞表面分子的特异性相互作用进一步刺激T细胞,促进T细胞的激活、增殖和分化。此后,激活并完成分化的T细胞进一步通过与其他细胞相互作用或者分泌细胞因子而行使效应功能。在效应阶段,分化而成的辅助性T细胞通过分泌细胞因子,促进B细胞激活和抗体分泌,激活巨噬细胞等方式来消灭入侵的病原体;而活化的细胞毒性T细胞则通过分泌颗粒酶和穿孔素等细胞因子直接诱导被感染细胞的凋亡。

也就是说,在没有抗原暴露情况下,T细胞几乎是不动的,换言之,免疫系统并非“时刻准备着”。对此的研究发现,在T细胞的休息阶段,如果人体没有给予T细胞足够的休息,T细胞不仅会被削弱战斗力,甚至还会“不战而亡”,从而导致宿主更容易受到病原体或肿瘤细胞的攻击。

该研究结果来自5月26日《Science》上的一项最新研究中,即耶鲁大学著名免疫学家陈列平教授领导的研究团队对免疫细的研究。

研究人员发现,一种被称为CD8α的蛋白质存于CD8+T 细胞中,该蛋白在CD8+ T细胞维持休眠状态中发挥关键作用。

基于此,研究人员建立了诱导性敲除CD8α的小鼠模型。他们发现,缺失CD8α的小鼠CD8+ T细胞无法进入休眠状态死亡,使宿主容易受到感染,这对于动物的生存和基因多样性至关重要。也就是说,CD8α或许就是保持这些T细胞处于这种休眠状态的关键。

此外,研究人员还发现了另外一种称为PILRa的蛋白,它为CD8a提供了一个生化信号。通过破坏这对蛋白,“记忆”CD8+T细胞(以前曾接触过病原体的CD8+T细胞)和初始CD8+T细胞(以前未接触过病原体的CD8+T细胞)都会死亡,因为它们缺乏保持静止状态的能力。

也就是说,在没有抗原刺激的情况下,CD8+T细胞的静息状态是通过细胞表面上特定的受体-配体(CD8α-PILRα)相互作用来维持的,这种相互作用可能有助于在抗原诱导的激活过程中使记忆CD8+T细胞降低敏感性,不会使其在不需要的时候过度激活,并帮助它们在免疫反应消退后恢复到正常状态。

这意味着,休眠状态对维护T细胞的生存至关重要,它会直接影响免疫系统功能,要知道,随着年龄的增长,人们往往会失去记忆CD8+T细胞和初始CD8+T细胞,使老年人更容易受到感染。有研究团队就发现:人类的年龄过了40岁后,体内的免疫细胞就开始大幅度的老化。基于T细胞的新发现,或许将为改善免疫系统功能提供新的理解。

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