从打印器官到打印生命,在实现人类的终极愿望之前

由于人类对生命延续的渴求,可以说,器官打印是人类千百年来的梦想,而打印生命则是人类的终极愿望。

文|陈根

从20世纪80年代到今天,3D打印走过了—条漫长的发展之路。生物3D打印作为3D打印的重要分支,从2000年左右被提出至今,也取得了重大进展。

当然,生物3D打印也有许多层次,包括制造无生物相容性要求的结构,比如目前有广泛应用的手术路径规划用产品的3D打印等,制造有生物相容性要求的不可降解的制品,比如钛合金关节、缺损修复的硅胶假体等,以及制造有生物相容性要求的可降解的制品,比如活性陶瓷骨、可降解的血管支架等,但最重要的,也最受关注的,还是在操纵活细胞构建仿生三维组织的器官3D打印。

由于人类对生命延续的渴求,可以说,器官打印是人类千百年来的梦想,而打印生命则是人类的终极愿望。现在,人们正在努力向人类的终极愿望狂奔而去。

为什么需要3D器官打印?

生物3D打印的实现与组织工程(tissue engineering)和再生医学(regenerative medicine)密切相关。组织再生是目的,而组织工程是手段。

其中,组织工程的概念由美国华裔科学家冯元桢提出,在1987年被美国国家科学基金委员会确定。组织工程是指先将细胞沉积在生物支架(scaffold)上形成细胞材料复合物,然后将含细胞支架植入体内,利用体内环境进行诱导形成相应的组织或器官,实现创伤修复和功能重建。常规的组织工程的做法是将支架制造与细胞黏附分离,但这样就难以在支架不同位置实现不同种类、不同密度细胞的沉积。而生物3D打印则可以实现多细胞空间定向操纵及不同细胞密度的可控沉积,恰好解决了组织工程目前所面临的难题。

一直以来,体外制造活性组织或器官都是人们孜孜不倦追求的目标。究其原因,一方面,目前器官移植的缺口巨大。迄今为止,许多医学难题诸如肾衰竭、恶性肿瘤等,临床上的行之有效的治疗方式仍为器官移植手术,然而异体器官移植一直以来都存在着供体不足的问题。无论是国内还是在国际上,由于器官捐献量不足,配型的成功率也不高,需要器官移植的病人能做的事情只能是等待。

在美国,根据美国器官资源共享网络(UNOS)公布,每1.5小时就有1例病人因为等不到合适的器官移植而死亡,每年有超过800万例患者需要进行组织修复相关手术。在我国,据统计每年大约有150万人因末期器官功能衰竭需要器官移植,但每年却仅有约1万人能得到器官移植的救治,有限的活体器官来源满足不了患者需求。

单以肾移植手术为例,每年进行移植的患者为3000人,而需求者高达30万。大多数患者只能在等待配体的过程中病情恶化甚至离世。与此同时,中国需要接受器官移植的患者数量还在以每年超过10%的增量扩大。另外,器官移植后还存在免疫排异反应,需要长期进行免疫抑制治疗。

有鉴于此,临床上急需一种行之有效的方法,以解决供体器官的短缺和器官移植出现的排异反应等问题。生物3D打印技术的出现及快速发展为组织或器官短缺的问题提供了全新的解决方案——生物3D打印可以以自身的成体干细胞经体外诱导分化而来的活细胞为原料,在体外或体内直接打印活体器官或组织,从而取代功能丧失的器官或组织。

目前,生物3D打印在器官移植领域已取得了一定的成绩,被应用于皮肤、骨骼、人造血管、血管夹板、心脏组织和软骨质结构的再生与重建。

另一方面,当前的医学机理机制研究需要更为精准的体外模型。传统的解决方案往往是基于细胞二维培养及动物实验。然而,基于细胞二维培养的方法和真实体内的三维环境相比差异很大,有些情况下还有可能出现互相矛盾的结果,这就使得参考价值有限。而动物实验除了有很多伦理学的问题外,最为关键的是动物的体内环境和人体环境有很大的差别。

也就是说,如果能在体外采用人体细胞重构出组织或器官的所在三维环境,就可以很好地弥补现有解决方案的缺陷,而体外组织或器官的构建无疑可以广泛应用于药物筛选及疾病机理探究。

而这将为人们带来的,则是人类在精准医疗和个性化医疗的跃进一步。毕竟,每个人的身体构造、病理状况都存在特殊性和差异化,尤其是病情复杂、罕见的患者,考虑到手术风险较大,医生可借助3D打印技术,将患者病变部分按照1∶1的比例完整打印出来,针对复杂、罕见、高难度病例进行术前规划与精准演练。

这不仅为医生设计手术方案提供精准的三维立体结构数据,也可在更直观更真实的前提下预演整个手术过程,完善手术规划,从而提高真实手术的精准度,降低手术风险。此外,针对不同患者,3D打印个性化手术导板,能够有效减少手术的创伤和出血量,大大缩短手术时间,提高手术准确度。

因而,与传统医疗技术相比,在尊重和掌握个体差异的基础上,3D打印技术能够实现真正个性化定制,使医疗更加精准化。

前景日益明朗

2003年,美国Clemson大学Thomas Boland等利用改装的惠普打印机(H550C)和墨盒(HP51626a),以含中国仓鼠卵巢细胞(CHO)和鼠胚胎运动神经元细胞的PBS缓冲液为“生物墨水”,以大豆琼脂/胶原凝胶“生物纸”,成功实现了活细胞打印,并发表首篇细胞生物打印论文,受到包括美国科学杂志、CNN等媒体报道。2004年,该课题组申请首个细胞及器官打印专利,并于2006年获得专利授权,后该技术授权纳斯达克上市的著名生物3D打印公司Organovo。

自此以后,3D打印器官也正式进入了发展的车道,并给再生医学带来许多希望。2010年12月,Organovo使用一台NovoGen MMX制造出了第一根生物打印的人体血管。自那时起,这家公司还打印出骨骼肌、骨头和肝脏组织等小型样本,成功在脊椎上植入了神经,并且确定了制造人体移植组织的长期计划。起初,这种按需打印主要集中在心肌修复、神经移植或动脉片段上,因为这些组织相对较小,也更容易打印,而且临床应用的可能性也更大一些。

2012年,苏格兰科学家利用人体细胞首次用3D打印机打印出人造肝脏组织。同年,美国密歇根大学公共医疗中心通过3D打印技术制造了一段人工气管,进行了全球首例3D打印器官人体移植手术。这是人类首次使用3D打印的部件来帮助组织重组,它被刊登在了《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine)2013年5月刊上。

在2012年12月的另一个完全不同的研发中,Organovo宣布与Autodesk合作制作了第一款用于生物打印的3D设计软件。它将NovoGen MMX开放给更多用户使用,借此改进生物打印的可用性和功能性。

正如Organovo主席兼首席执行官基斯·墨菲所说,这家公司与Autodesk新建立的合作关系的长期目标是“致力让客户有能力自行设计3D组织,然后交由Organovo负责生产”。就像现在雕刻家可以上传一个新珠宝给珠宝制造商们一样,由他们3D打印出塑料或金属物体,将来医生也可以将动脉移植或整个器官的电子模型发送给Organovo进行生物打印,然后Organovo将成品快递返回。2012年,《MIT Technology Review》将Organovo评选为世界前50家最具创新性的公司,而在2010年,《Time Magazine》将NovoGen MMX评选为年度最佳发明之一。

2013年,全球首个个性化3D打印产品PEEK头骨植入物(美国OPM公司)获FDA批准。同年2月,美国康奈尔大学研究人员发表报告称,他们利用牛耳细胞在3D打印机中打印出人造耳朵,可以用于先天畸形儿童的器官移植。

2014年11月,Organovo公司推出了其可商用的3D打印人体肝脏组织exVive3DTM,用于临床前药物测试。

2015年4月,Organovo公司在波士顿的实验生物学会议上公布了世界上第一个3D生物打印全细胞肾组织的数据。当前的肾组织在一般实验室条件下仅能存活几天,而Organovo公司的3D打印肾组织可以持续“至少两个星期”。

国内,清华大学颜永年教授率先于2002年左右开展生物3D打印技术研究,并于2004年率领团队完成细胞直写系统和细胞打印机(cell printing),建立了具有国际先进水平的生物制造工程实验室,被誉为“中国3D打印第一人”。

2013年8月,杭州捷诺飞生物科技股份有限公司(Regenovo,简称捷诺飞公司)与杭州电子科技大学等高校的科学家合作,成功研制出可同时打印生物材料和活细胞的3D打印机。2015年10月,捷诺飞公司推出第三代生物3D打印工作站,利用这款生物3D打印设备,成功批量“打印”出肝单元用于药物筛选。

如今,随着3D生物打印技术的进步与成熟,3D生物打印前景日益明朗。

在3D打印器官以前

不过,前景的明朗,却不意味着过程的顺利。毕竟,生物3D打印是医学、生命科学、材料学、信息技术、组织工程、制造学、临床试验等多学科交叉的产业。打印一个活体器官最主要的三个条件是细胞、支架和诱导。

细胞直接装配技术,是指根据3D数据模型,将细胞或者细胞基质材料直接装配成所需要的结构,通过后续的培养,最终形成一个活的组织或者器官。

细胞间接装配技术,是指先用生物材料建立一个细胞培养支架,再通过3D模型将细胞按照所需结构附着在支架的相应位置,再通过诱导使细胞成活以培养成为活的组织器官。

然而,要知道,器官本身结构非常复杂,并且一个器官细胞不止一种,如何实现让多种细胞复杂排列并能够保持生长性依然是当前器官打印所面临的难题,以血管为例,血管看起来结构简单,但实际上血管除了有多层不同的细胞组织结构(典型血管主要由内皮、平滑肌及成纤维细胞构成)外,血管壁还具有选择性通透、血管壁的弹性及抗凝等功能,这些都使得体外制造活性血管以替换体内病变血管具有相当大的难度。

另外,如何保证支架材料无毒并适应人体,从而让细胞正常生长,以及如何诱发细胞生长,将打印器官激活并使之完全替代原有器官也是尚待解决的难题。

最后,围绕此类器官的使用还会带来一系列关乎人性和道德的考量,一个允许相关技术应用的宽容舆论环境仍然在构建之中。这种对于打印器官的疑虑已经在尼迪·奥科拉弗的短篇科幻小说《事件中心》中得到了充分反映。

在小说中,尼日利亚总统丰弥做心脏移植手术的消息不胫而走,引来举国哗然。与当前科学家的设想不同,《事件中心》为总统准备的人造心脏不再从动物身上求取原料,而是以植物组织为基底,利用自体干细胞和3D打印技术得到。

即便这项技术在小说中已经成熟,但在小说中,来自美国的主刀医生伊齐依然对手术的成效感到担忧。如果说伊齐的疑虑主要关乎技术本身的成败,那么总统侄子西必及前任将军欧奇楚库借机发动的政变则触及了该项技术带来的另一个问题:心脏移植后是否会性情大变,甚至有被控制的可能?这种推测并非是没来由的臆想。在现实世界中,很多肝移植手术的病人的确在一定时间内出现了性格变化,其根源也许是排异反应造成的内分泌调节变化。

这层忧虑的关键在于:人究竟何以为人?是凭一整套原初的器官,还是凭一副可以独立思考、行动的身心?虽然技术的发展几乎不以人类的意志为转移,对技术的两面性持审慎态度却仍有必要。需要承认,一系列关于技术是好是坏的追问,往往是技术普及过程中必然经历的道路,即“过去异想天开,现在勉为其难,未来习以为常”。毕竟,当一项技术被创造出来以后,如何才能让它得到最好的利用,这才是我们最需要关心的。

3D打印器官或许已经许诺了我们一个美好的未来,但在未来到来以前,我们还需要做的,是正确认识这一技术,并未这一技术赋予技术伦理和使用规则——事实上,生物3D打印还远未达到最初器官打印的设想,体外打印能够用于移植的活性器官还有相当长的路要走。

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