人体微生物,为什么是比基因还独特的存在?

或许,这个人类从前忽略的人体微观世界,带来的影响还将超越人们的想象,并带领人们进入一个全新的世界。

文|陈根

从基因的角度来看,人类本质上是相同的,构成DNA的4种碱基相互结合并且排序,指导着人类的生长、建造和运作。

千万年来,人类的基因也一直稳定地遗传,科学家曾对酵母、水稻和青蛙等生物体的整个基因组进行测序,研结果发现,我们星球上的所有生物在基因上都有一些重叠之处。之所以存在这种基因重叠,是因为我们在三、四十亿年前拥有一个相同的单细胞有机体祖先。它被称为最后的共同祖先。许多共同基因,在数十亿年的进化中得以保存下来的。

但从微生物角度来看,人和人之间却是完全不同。两个人同一身体部位上寄居的微生物种类都大不相同。随机选择两个人,然后检验第一个人排泄物中的单个微生物细胞,然后再检验第二个人的——只有大约10%的概率会找到两人都有的微生物细胞。

基于人和人之间全然不同的微生物群落,再加上越来越多证据证明微生物对人体健康的重要意义,如何改写人体内的微生物群体以满足人体的健康需求就成了科学家们研究的新方向。或许,这个人类从前忽略的人体微观世界,带来的影响还将超越人们的想象,并带领人们进入一个全新的世界。

独一无二的存在

50万亿,这大概是构成人体所有细胞的数量。然而,微生物细胞数量要远远超过人类细胞数量的总和,比例高达10:1——居住在人体的微生物数量大概有1000万亿,超过我们全身细胞数量的10倍。

诺贝尔奖得主Joshua Lederberg曾经指出,人体与共生微生物构成了超级生物体。我们的身体各处都存在微生物,皮肤表面、呼吸道、消化道等,其中90%以上的微生物都住在肠道里。如果按重量来算,中等体重的成年人身上大约有1.4千克的微生物。这个分量甚至使微生物组成为人体内部最大的器官之一,即与大脑重量相仿,比肝脏略轻。

科学家们还进一步发现,人体微生物的基因数量也远远多于我们的基因数量——每个人身体里大约有2万个人类基因,但人体携带的微生物基因却有大约200万到2 000万个。这意味着,从遗传的角度来说,我们所继承的基因99%都是微生物基因。

更重要的是,不同个体体内的微生物群落也是独一无二的,它们在人体变老、旅行、吃各种食物以及服用抗生素时都在不断变化。每个人体内的微生物群落对于天气、季节、朋友、疾病以及日常生活中的许多其他变量都会做出相应的反应。

实际上,人们体内的微生物群落从出生起就开始形成。婴儿在通过母亲产道时获得了这些微生物,因为产道内壁上有阴道细菌。虽然不同的女性个体有不同的阴道微生物组,但在怀孕期间这些微生物组都进入了相同的状态。可以说,顺产为婴儿提供许多关键的基础微生物,这些微生物占据婴儿的身体后,就开始不断扩张,同时也在帮助婴儿消化食物,促进生长发育。

与之相对的,剖宫产的婴儿则拥有和顺产婴儿不同的微生物群落。纽约大学朗格尼医学中心的研究员玛丽亚·格洛丽亚·多明戈斯-贝洛研究发现,如果婴儿是经由阴道出生,那他(她)身上的微生物就与母亲阴道的微生物组相似;如果婴儿是剖宫产出生的,那身上的微生物就与成人皮肤上发现的微生物相似,与顺产婴儿身上的微生物组完全不同。

当然,微生物暴露和共生关系并不会在出生后就停止。比如,饮食就有助于塑造不同人们体内不同的微生物组。接受母乳喂养与配方奶粉喂养的孩子,体内的微生物差别很大。其中,吃母乳的婴儿可以接触母乳中的特殊微生物,以及母乳中能促进益生菌增长的特殊糖。而当婴儿开始吃固体食物的时候,婴儿体内的微生物组会继续进化。

另外,每个人的基因组和特定微生物之间都有着清晰的相互作用,有着不同遗传因素的人在接触到相同的微生物时,会经历不同的微生物共生过程、消化过程,甚至表现为不同的痤疮、体味以及其他无数的特质差异。

实际上,居住在我们体内的每一个物种都有着自己的遗传基因组。这些微生物群落所包含的DNA基因组数目要远比我们人体的细胞数量多得多。由于我们每个人都是一个共生体,这些微生物的快速变化也在驱动着我们的身体和进化过程的快速变化。因此,我们也可以将微生物看作继核心DNA基因组和表观遗传基因组之后的第三种基因组。

微生物与人体健康息息相关

每个人人体内的微生物群落不仅是独一无二的存在,对于人体健康也有着不可替代的重要作用。实际上,微生物群落与肥胖、心脏病、自闭症、免疫力、记忆力、癌症和衰老都有着密切的关系。

生活在我们肠道和皮肤中的细菌群落会通力合作把食物转化为营养物质,帮我们治愈创口、抵御并驱离有害的竞争性微生物、制造维生素、分解毒素。如果没有这些微生物,人体不仅无法很好地生存下去,更不可能保持健康。

尤其是肠道微生物,值得一提的是,肠道菌群中大部分是有益菌。肠道细菌作为肠道中的主要居民,通过中间代谢产物或表面抗原结构发挥相应的作用,参与机体生理活动的各个方面。肠道细菌可以将未被宿主消化吸收完的食物成分(主要是纤维)发酵成短链脂肪酸。肠道细菌还可以合成维生素供人体吸收,比如维生素K和B族维生素,以及部分人体所必需的氨基酸也都是由它们合成的。

在健康的人体内,部分肠道细菌能够减轻炎症反应,增强免疫功能。此外,也有些肠道细菌可以间接影响人类的大脑活动,与人类睡眠、记忆力、产生焦虑、抑郁症有关。比如肠道细菌直接分泌某些神经递质,比如γ-氨基丁酸,可以帮助睡眠,维持和提高脑的年轻态。

显然,微生物对人类身体健康有着实实在在的影响,不仅如此,微生物的祖先谱系对人类身体健康也有着实实在在的影响。

图卡瑞斯是哥伦比亚副热带高地上的一座小镇,那里的人们饱受毒品暴力犯罪的侵扰。小镇附近有一座雄伟的火山,镇上有个小教堂。图马科也是哥伦比亚一座毒品盛行、犯罪猖獗的城市,它位于热带沿海区域。这两个地方都不是热门旅游城镇,但这两个地方对于理解胃癌、微生物与人类基因组的相互作用来说是最前沿的试验场——生活在图卡瑞斯的人患消化道炎症后发展成胃癌的概率是住在图马科的人的25倍。两个城镇都有90%多的人携带有同一种细菌——幽门螺旋杆菌,这种细菌往往与胃部溃疡有关。

基于此,科学家通过跟踪消化道中微生物的变异,发现了人类殖民进程的大致趋势——图卡瑞斯最早的人口是来自西班牙的白人和南美洲的原住民,致命的幽门螺旋杆菌感染则源自欧洲。图马科的人口最早主要来自非洲,和他们体内相对较弱的幽门螺旋杆菌来自同一块大陆。这种身体上的极度差异可以直接追溯到两群人是如何与同一种微生物的不同亚类协同进化的。

微生物改变人体健康状况的例子不胜枚举。有些人吃了肉更容易得心脏病,因为他们的肠道细菌把维生素BT转化成了氧化三甲胺,而氧化三甲胺会加速动脉粥样硬化。还有些肠道细菌会制造一种酶,可以分解胆汁酸,从而减少脂肪的摄入、降低胆固醇水平。自体免疫性疾病,比如肠易激综合征、类风湿性关节炎、多发性硬化症以及格林-巴利综合征,都与特定的微生物有关。

打开了健康的新思路

面对微生物与人体的相互作用,驯服微生物,重写人体内的微生物群落为人们走向健康打开了新的思路。

实际上,现代人体内的微生物群落已经与过去有很大不同,这是一件好事,因为在世界上大多数地方,直到现在连出生这件事情都意味着极度危险。在20世纪初时,美国有1/10的孩子在15岁前就夭折了。卫生设施的改善、接种疫苗、使用抗生素和饮用净水改变了微生物群落,这极大地降低了新生儿的死亡率。

如前所述,我们已经知道,肠道微生物不仅可以让我们腹泻,也会影响我们的新陈代谢。我们的肠胃中有两大细菌族群在争夺统治地位,肥胖者体内的微生物族群中包含有大量的硬壁菌门,而拟杆菌门的数量则相对较少。

对于体重减轻或者做了胃旁路手术的人们而言,他们体内这些菌群的数量比例呈现出了显著的下降趋势。在接受胃旁路手术的情况下,对患者产生影响的不仅是手术本身,还有由此带来的消化道微生物族群的改变。科学家在实验中将瘦老鼠体内的消化道细菌移植入遗传完全相同但体重超重的老鼠体内,仅这一项简单的干预措施就使得超重老鼠的体重大幅下降。

这种治疗方式对人类似乎也有所作用。超重的女性每天吞服两个含鼠李糖乳杆菌的益生素胶囊,12周后体重减轻了5.4千克。但是,接受同样治疗的男性却没有出现体重下降。而如果继续研究男性与女性之间的肠道微生物群落差异,我们可能就能明白这是为什么。

在改善肠道微生物方面,另一项备受关注的技术,就是益生菌。益生菌是大多数天然存在于人体肠道内的细菌,也存在于发酵的食物中(如酸奶),主要包括不同种属的双歧杆菌和乳酸菌。益生菌被定义为活的微生物,当数量足够多时,对健康就有益。益生菌被称为“良性细菌”或“有益细菌”,可以通过膳食补充剂、酸奶和栓剂获得。

如今,已经有许多研究者做了一些针对益生菌临床试验的研究。一些强有力的证据证实了益生菌对儿童腹泻和成年人肠道易激综合征的预防和治疗作用,应用前景包括预防和减少早产儿坏死性小肠结肠炎(一种急性肠道疾病)的发生。潜在的应用前景可用于治疗肥胖症、降低胆固醇水平和治疗肠道易激综合征。益生菌还可能产生其他影响,包括生产抗菌化合物,并通过与有害细菌竞争营养成分,与益生元一起把有害细菌挡在体外。

遗憾的是,按照目前的情况来看,围绕益生菌的一个问题就是,相对于进行扎实的研究,人们更多的是拿它来炒作。比如,益生菌对人体肠道健康有益的特点在单独环境下是否能起作用尚未得到证实。对于在超市里买到的微生物制品,在被运到超市并且放在货架上之后,大多数人也不清楚里面是否还有活性微生物——微生物只在极其特定的环境里才能生存。

当然,我们在编辑和改变自身微生物群落的时候,也在改变自己的生活,改变自己和后代的生存状态。细菌群落甚至会影响我们的味觉和嗅觉。一项2010年的果蝇实验研究显示,食物结构相同的果蝇倾向于相互交配,而不去考虑其他果蝇。而一旦这些果蝇开始摄入抗生素,它们就会自由地和其他任何果蝇交配。

当然,从人体微生物组中研发的技术,也可以应用到宠物、家畜、野生动物身上,甚至用在地球之上。在这样的背景下,人们就可以把微生物看作连接人类健康、动物和环境的一张网,并最终理解如何改善身体内部的微观生态系统和我们自身的生态系统。

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